がん免疫療法ってなに？

2018年ノーベル生理学・医学賞を本庶佑博士とジェームズ・アリソン博士が受賞したことでも話題になっている、がん免疫療法の免疫チェックポイント阻害薬。
その恩恵を受けることができるのか、その効果は？　副作用は？　ネットや情報誌にあふれる自費診療でのがん免疫療法との違いは？　など、患者さんが気になっている疑問を、国立がん研究センター中央病院 呼吸器内科・後藤悌先生に聞いてみました。

【がん発生メカニズムと免疫】

「がん」と免疫の関係について教えてください

免疫とは、自分の体を守るために、自分の細胞とは違う異物をみつけて、排除するはたらきをしています。細菌やウイルスのように外部からやってくるものを異物と認識して攻撃したり、臓器移植後に他人からもらった臓器を異物と認識し排除しようとして拒絶反応を起こしたりします。
また、私たちの細胞は日々新しくつくられて入れ替わっています。その中で、少し形の違う不良品がつくられることも珍しくありません。しかし、免疫細胞のはたらきで、多くの不良品は異物と認識され、攻撃・排除されています。
ところが、その中で異物と認識されずに残ってしまったものが、がん細胞として増殖していくのです。つまり、がんができている状態というのは、免疫が、がん細胞を異物として認識できずに見逃してしまったということです。
病原菌のように、自分の細胞とかけ離れた形をしたものは、異物と認識しやすいのですが、がん細胞は、自分の細胞が少し形を変えただけなので、見分けがつきにくいと考えられます。また、近年の研究では、がん細胞自身が免疫細胞から逃れるために、免疫細胞の活性化を抑えるということもわかってきました。

がんができる仕組み：発生と大きくなるスピード

【がん免疫療法とは】

がん免疫療法とはどんなものですか？

がん患者さんが、偶然、感染症などで高熱を出したり、強い炎症症状を起こしたりしたあとに、がん細胞が消えてしまったということが、まれに起こることとして古くから知られていました。
その事例から、病原菌と闘うために発熱している間や強い炎症反応が起こっている間は、免疫細胞が通常より活発に働くのではないかという仮説につながり、さまざまな方法で免疫を活性化して、がん細胞を攻撃させようとする「がん免疫療法」が研究されてきました。その方法には、薬によって免疫を活性化したり、免疫細胞を増やしたり、インフルエンザワクチンのように、がん類似物を注射してがん細胞を認識しやすくするなどがあります。
いずれも、がん細胞を直接攻撃するこれまでの抗がん剤とは異なり、自分の免疫細胞を活性化させて、その免疫細胞にがん細胞を攻撃させる治療法です。しかし、手術や放射線治療、化学療法に優る効果が科学的に証明できないまま、長い年月が費やされました。

本来の免疫の力を取り戻す新しい治療法

これまでのがん免疫療法と免疫チェックポイント阻害薬の違いを教えてください

がん免疫療法の目標は、「免疫細胞が、がん細胞をいかに見逃さず異物と認識し、攻撃できるようにするか」です。従来のがん免疫療法では、異物と認識させるために攻撃力を増す（アクセルを踏む）方法が検討されていました。
それに対し、がん免疫療法に全く新しい考え方を見出して注目を集めている免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞が免疫細胞（T細胞）の攻撃にブレーキをかけているのではないかとの観点から、ブレーキをはずして、再度、攻撃力を復活させるという考え方の治療薬です。
免疫チェックポイント阻害剤のいくつかは、肺がんに効果があることが科学的に証明されています。

肺がんの免疫療法と免疫チェックポイント阻害薬：作用と副作用

【治療効果】

肺がんの免疫療法は画期的な治療と聞きますが、高い効果があるのですか？

肺がんの免疫療法は、確かに画期的な治療法ですが、残念ながらすべての人に効果があるわけではありません。
理論的には、免疫細胞から異物として認識されやすいタイプの肺がんに効果が高いと考えられるため、それを見分けるために事前に検査を行って、より効果的に使用できるよう試みられています。
2018年時点で、肺がんの治療薬として、免疫チェックポイント阻害薬の使用が認められているのは、「手術で切除できない進行性の非小細胞肺がん」、治療時期としては、ステージでいえば、Ⅲ期とⅣ期が対象です^＊。

Ⅲ期で局所のがんであれば、抗がん剤治療をしながら放射線治療を行ったすぐあとに継続的な治療として使用します。Ⅳ期で、免疫療法に効果があるタイプの肺がんであると検査で確認された場合は初回治療として使用します。それ以外は抗がん剤治療をしたあと、再発したときの治療として使用します。

• ＊ 2019年8月、一部の薬剤で進展型小細胞肺癌へも適応拡大となりました。
• ＊ 2022年5月、一部の薬剤で切除可能な非小細胞肺がんにおける術後補助療法へも適応拡大となりました。

肺がんの免疫療法と免疫チェックポイント阻害薬：作用と副作用

【治療方針】

がん免疫療法は、どんな人に選択されるのでしょうか？

多くの検査を経て、免疫チェックポイント阻害薬が他の抗がん剤より効果が高いと考えられる場合に使用を勧めます。
肺がんは、患者さんによってタイプや進行度が異なります。また、がん細胞の増殖には多くのメカニズムが関係しているため、患者さんのがんのタイプを見極め、一つの治療法で劇的な効果を期待するのではなく、複数の方法を組み合わせて治療します。
肺がんの発生には、喫煙や紫外線など長期間にわたって絶えず細胞が刺激を受け、小さな傷であっても細胞の多くの場所にダメージができる場合（慢性的な変化の継続）や、数は少ないけれど大きな深い傷がある場合（ゲノム異常・遺伝子異常）などがあり、それぞれの成り立ちの違いから、がんの性質も異なります。

慢性的な刺激で変化したタイプのがんでは、その容貌が広範囲に変化するため、元の自分の細胞とはかけ離れた異物と認識されやすくなり、理論的には免疫療法の効果が期待できます。それに比べ、一部分のみ大きく傷ついている細胞では、自分の細胞と似ているため、異物とみなされにくくなり、免疫療法の効果は期待されにくいと考えられます。その一方で、その傷を目印に攻撃をかける分子標的薬などの抗がん剤があり、その効果が期待できます。
実際の治療では、がんのタイプを見極めるために、X線検査、CTなどの画像検査、細胞・組織診断、血液検査、遺伝子検査などさまざまな検査をします。その結果、多くの臨床試験のデータから、より高い効果が期待できる薬物から治療を開始します。

肺がんの診断に必要とされる検査

【安全性】

肺がんの免疫療法（免疫チェックポイント阻害薬）の副作用を教えてください

免疫チェックポイント阻害薬に特有のものとして、免疫に関連した副作用があります。
免疫チェックポイント阻害薬は、免疫細胞のブレーキをはずして、がん細胞を異物と認識して攻撃しやすくする作用を持っています。そのときに、免疫細胞が、ごくまれに自分の正常細胞も異物とみなして攻撃してしまうことがあります。
例えば、甲状腺ホルモンを出す細胞を誤って攻撃すると甲状腺機能低下症になったり、すい臓を攻撃すると糖尿病の症状が出たりします。腸の細胞や神経細胞など、攻撃の対象となる細胞はさまざまで現れる症状もさまざまです。そのため、症状とともに治療開始からどれくらいの時期に、どのような人に出やすいかなど、情報を集積し、できるだけ早く副作用の症状を発見する方法が模索されています。
なお、免疫関連副作用の頻度は、重症で5％未満、軽症で30〜50％といわれています^※1。

• ※1　NCCN ASCO 2018 年発行患者向け資料：
• https://www.nccn.org/images/pdf/Immunotherapy_Infographic.pdf

肺がんの免疫療法と免疫チェックポイント阻害薬：作用と副作用

【新しい治療を受けるときの注意】

新しい治療や医師から勧められたものとは違う治療法を試してみたいと思いますが、
どのように相談すればよいでしょうか？

肺がんの保険診療の治療薬として承認されるためには、多くの患者さんを対象に、何種類もの投与方法、投与量を研究して、安全性と効果のバランスが最も良い使用方法を科学的に証明しなければなりません。そのため、保険診療で決められている肺がんのタイプ、治療開始の時期、投与量などに従って治療することが、最も高い効果を導くと考えられます。
一方で、すでに確認されている有効率を上げたり、副作用を抑えたりするために、日々より良い治療法を求めて多くの研究機関や病院で新しい治療法が試みられています。

こうした新しい治療に参加してみることも可能です。
これらは「治験」として、効果や副作用が未知の治療法を患者さんに試すもので、世界共通の認識として、患者さんの安全性を担保する多くのサポートを用意して、検査や治療薬などの費用も無償で行われます。
治験の中には、免疫チェックポイント阻害薬を他の薬と組み合わせて使うなど、組み合わせについての検討、投与時期・投与期間・投与量の検討、または放射線治療や他の治療との組み合わせなどがあります。

自由（自費）診療として、治験以外の治療法もあるのかもしれませんが、安全性の保証や治療効果への期待は、これまで説明してきたものに比べて極めて低いと考えられます。

また、ここまで医師の視点で科学的な根拠に基づいた治療法の選択を述べてきましたが、データ上の議論であって、目の前の患者さんに対して、本当にその治療が最善であると確定することはできません。
そのため、実際に治療を行うときには、患者さんやご家族が希望する治療と医師の勧める治療をすり合わせる必要があります。どのような薬・治療にもリスクとベネフィットがあり、ベネフィットを重視するのか、リスクを重視するのかも、患者さんの価値観によっても異なります。
さらに、これらの治療の多くが保険診療という相互扶助で行われているため、より効果の高い効率的な治療を提供する必要があると思っています。
患者さんご自身の要望と、科学的な観点、社会的な観点（環境）の3つを考慮して、治療方針を相談していく必要があると思います。

肺がん治療は、日々進歩しています。効果の高い新薬が増え、生存期間が延長するだけでなく、安定した日常生活が得られるようになったということが大きな進歩だと思います。
さらに安全性が高く、効果の高い治療法の開発を目指して、私たちも研究を続けています。